为什么我不看好即将公布的ATYR三期临床试验结果

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原作者：

Anthony Stajduhar（[email protected]）

Martin Shkreli（[email protected]）

翻译&校验：

Jace Yang（[email protected]）

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第一部分：综述

公司与平台

aTyr Pharma（纳斯达克股票代码：ATYR）是一家临床阶段的生物治疗公司，由tRNA合成酶领域先驱Paul Schimmel博士和杨湘磊博士于2005年创立。凭借围绕这些酶的全球专利布局，该公司的主要候选药物efzofitimod（ATYR1923）是一种组氨酰-tRNA合成酶（Histidyl-tRNA synthetase, 简称HARS）的剪接变体片段，据称可激动神经纤毛蛋白-2（NRP2）并调节间质性肺病（包括肺结节病pulmonary sarcoidosis）的免疫反应。

科学原理与作用机制（MoA）

Efzofitimod是通过Retrogenix筛选技术（而非靶向驱动方法）被发现能与NRP2结合。aTyr公司提出假说认为：激活NRP2可下调促炎细胞因子（downregulates pro-inflammatory cytokines），从而减少肉芽肿(granuloma)形成和纤维化(fibrosis)。但矛盾的是，研究发现HARS片段可作为携带CCR5受体的细胞的趋化因子——这种促炎通路可能会抵消预期的抗炎效果。事实上，包括一线治疗药物泼尼松在内的多种抗炎剂已尝试用于结节病治疗，但均未能为患者带来显著的长期获益。

临床前证据

体外亲和力研究表明，efzofitimod与NRP2的结合EC₅₀值低于30 nM，并表现出合理的药代动力学特征（半衰期：9-11天）。在肺损伤和肉芽肿性炎症的小鼠模型中，该药物虽能降低炎症生物标志物水平，但未能显著减轻肉芽肿负荷，这对其向人类疾病转化的可行性提出了质疑。

I/II期临床数据（NCT03824392）

这项随机、安慰剂对照研究纳入了37例结节病患者，分为三个剂量组（1、3、5 mg/kg）。主要终点着眼于第24周时的安全性、皮质类固醇（corticosteroid）减量情况和肺功能评估：

• 基线不平衡：高剂量组在基线期具有更有利的FVC%（用力肺活量百分比）和生物标志物特征，这干扰了结果解读。
• 类固醇减量：与安慰剂相比，所有剂量组在维持泼尼松减量方面均未显示出改善；5 mg/kg组观察到的1.8毫克/天的安慰剂调整后减量值完全落在标准差范围内。
• 肺功能（FVC）：观察到轻微的非剂量依赖性变化；与英夫利西单抗（infliximab）试验的对比突显了efzofitimod对客观功能终点的影响有限。

考虑基线差异的事后贝叶斯法和协方差分析表明，安慰剂调整效应很可能由初始队列不平衡驱动，而非药物对疾病的真实疗效。

III期前景（NCT05415137）

正在开展的招募268名患者的试验将评估3 mg/kg和5 mg/kg两种剂量方案，并采用修订后的主要终点：第45-48周期间每日口服皮质类固醇剂量的平均变化。统计学显著性需对两个剂量组进行严格的α值控制（p＜0.025或采用Holm校正法）。鉴于已修正的基线不平衡情况及更轻症的患者人群，我们认为要重现1/2期临床试验中观察到的微弱安慰剂调整后类固醇减量效果将十分困难。即便efzofitimod能够实现该效果，在一个自发缓解率（spontaneous disease resolution）极高的患者群体中，每日口服皮质类固醇（OCS）用量减少2-3毫克是否具有临床意义仍存疑。